盐皮质激素的生理作用常见的盐皮质激素

一、盐皮质激素的生理作用

自然界的水都不是纯水，均含有不同量的可溶于水的物质。最常见的是电解质，它是带有正负电荷的离子（氢、钾、钠、钙、镁等阳离子，氯、磷、碳酸氢根等阴离子）及一些有机物质（蛋白质、有机酸等），统称为溶质。细胞内液的溶质以钾离子为主，细胞外液的溶质以钠、氯离子为主。

盐皮质激素的主要生理作用是促进肾小管重吸收钠而保留水，并排泄钾。它与下丘脑分泌的抗利尿激素相互协调，共同维持体内水、电解质的平衡。盐皮质激素的保钠排钾作用也表现在唾液腺、汗腺及胃肠道。

在天然皮质激素中，醛固酮是作用最强的一种盐皮质激素。其理盐作用是等量糖皮质激素（皮质醇）的500倍。在正常生理状态下，由于糖皮质激素的分泌量很大，故在人体总的理盐效应中由糖皮质激素承担的约占45%，醛固酮也承担45%，另一种盐皮质激素脱氧皮质酮承担10%。平时每日醛固酮的分泌量很少，如因某种情况引起醛固酮分泌过多，其显著的钠水潴留及排钾效应则可引起低血钾、组织水肿、高血压。若盐皮质激素分泌水平过低会导致水钠流失和血压降低的症状。

二、常见的盐皮质激素

醛固酮
（1）醛固酮的合成与代谢
醛固酮是在1953年发现的一种类固醇激素，是由胆固醇经一系列酶促反应，最后由醛固酮合成酶催化而成。醛固酮合成酶由CYP11B2基因编码，该基因位于小鼠的15号染色体以及人类8号染色体长臂8q22上。除肾上腺外，心血管系统、中枢神经系统也表达CYP11B2酶，提示局部组织可以合成醛固酮并作用于相应的靶器官。醛固酮的代谢在肝脏中进行，主要被还原成四氢醛固酮，与葡萄糖醛酸结合后随尿排出。
（2）醛固酮的作用与调节
醛固酮主要促进肾脏保钠排钾，以维持水盐平衡。它的另一重要作用是以自分泌或旁分泌方式与局部组织的MR结合，调控靶器官功能。醛固酮可通过基因组的作用，即与胞内受体结合，调节不同靶基因表达和蛋白翻译；或者通过非基因组的快速作用，即不依赖胞内受体及转录和翻译的过程产生效应，该作用不被螺内酯等醛固酮受体拮抗剂所阻断。目前对醛固酮非基因组效应的研究越来越多，已发现醛固酮的非基因组信号通路涉及环磷酸腺苷（cAMP）、三磷酸肌醇（IP3）、钙离子（Ca2+）、蛋白激酶C（PKC）、细胞外信号调节激酶（ERK1/2）、磷脂酰肌醇3－激酶（PI3K）、非受体酪氨酸激酶（c－src）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、表皮生长因子受体（EGFR）、NADPH氧化酶/活性氧（ROS）、一氧化氮合成酶（NOS）、Na+/H+交换蛋白（NHE）等。
脱氧皮质酮（DOC）
DOC也是一种重要的盐皮质激素，由肾上腺产生并作为醛固酮的前体。现在研究发现，DOC既是一种强效盐皮质激素，也具有糖皮质激素的作用。DOC由孕酮经21α－羟化酶催化而成，其分泌速率与醛固酮大致相同，促肾上腺皮质激素、AngⅡ及K+可影响其分泌。DOC在肝脏中代谢，还原为四氢脱氧皮质酮，与葡萄糖醛酸相结合，排泄到尿液中。DOC在生理浓度时几乎不发挥生物学效应，当体内DOC分泌过多时，产生很强的盐皮质激素作用，发生高血压及低血钾等类似醛固酮表现。DOC致高血压的作用已被广泛认可，这种效应也被用于诱导实验性高血压模型。

三、盐皮质激素及其受体的具体内容

醛固酮主要由肾上腺皮质球状带合成及分泌，平均分泌量为100～200/zg/d，血浆浓度为0.1～lnmoI/L，主要在肝脏代谢排出。此外，心脏、血管等组织也能合成醛固酮，并以自分泌和（或）旁分泌的形式发挥作用，可能参与了局部病理、生理过程，如纤维化等。醛固酮合成原料为胆固醇，经多种细胞色素P450及短链脱氢酶的催化作用而形成，其中最为关键的限速酶为醛固酮合成酶（cYP1B2），可催化皮质酮转变为醛固酮。cYP1B2由常染色体8q21-22中cYP1B2基因编码，该基因的转录受血管紧张素Ⅱ及血钾的调节。当血中血管紧张素Ⅱ水平升高后，即与球状带细胞上特异性I型受体结合，激活磷脂酶c，启动磷酸肌醇通路，使细胞内钙离子浓度升高，通过钙调素和钙调素激酶激活cAMP反应元件结合蛋白，后者能与醛固酮合成酶基因启动子中的cAMP反应元件相结合，进而促进醛固酮合成酶的基因转录和蛋白合成，导致醛固酮分泌增加。另外，血钾升高也能促进细胞外钙离子进入细胞内，通过上述细胞途径直接促进醛固酮分泌。ACTH对醛固酮的调节作用在生理状态下并不明显，但应激时也能通过cAMP和蛋白激酶A激活cAMP反应元件结合蛋白，促进醛固酮分泌。

醛固酮的生物作用主要由盐皮质激素受体（mineraloc·0rticoidreceptor，MR）介导。类固醇激素受体属于核受体大家族，同类受体还包括视黄酸受体、甲状腺素受体及维生素D受体等。它们的基本结构很相似，均包含3个功能结构域，即活化基因转录的N端结构域、与DNA位点结合的中间结构域以及与配体结合的c端结构域。

N端的结构在不同核受体中变化很大，同源性<15%。该区是受体磷酸化的主要部位，并含有与转录活化有关的结构域，称为活化功能1区（AFl）或Taul区。N端结构域同时也是受体与其他转录因子相结合的部位。高度保守的DNA结合区是核受体家族的主要特征，其结构组成目前已经清楚。该区由66～68个氨基酸组成，含有9个位置保守的半胱氨酸。其中前8个半胱氨酸分别与两个锌原子作用，形成两个锌指结构。每个结构由12～13个氨基酸组成，间隔15～17个氨基酸。在靠近N端的第一个锌指结构中，其基底部c端螺旋处含有3～4个重要的氨基酸，称为P盒，主要参与靶基因上特异性DNA序列的识别并与之结合。另一个锌指结构与DNA结合的特异性较差，但能增加前者与DNA结合的亲和力，其基底部也含有5个氨基酸，称为D盒，主要提供界面以便受体与其他蛋白质结合形成二聚体。c端的配体结合区也较为保守，富含疏水序列，由200～250个氨基酸组成，形成ll～12个螺旋结构，可提供与配体结合的特异性位点。其c端具有配体诱导的转录活化功能，称为AFz区。另外，该结构域还参与受体的核内定位，并促进同形二聚体的形成。对于类固醇激素受体，此区也是与热休克蛋白结合的部位。

非活化的MR主要位于胞质中，与两分子热休克蛋白相结合。一旦醛固酮与MR结合后，即可引起受体构型发生改变，脱去热休克蛋白，形成二聚体，并激活核定位信号，使活化的受体配体复合物迅速转移至核内。随后DNA结合区暴露，锌指顶端与靶基因上磷酸基团结合，识别特异性DNA序列并与之紧密结合，通过RNA聚合酶Ⅱ直接影响基因转录；或者通过与其他转录因子的作用，间接调节基因转录，进而产生一系列醛固酮诱导蛋白发挥作用，但是受醛固酮调控的确切基因目前知之甚少。据报道在醛固酮作用的最初40mln内，远端肾单位上皮细胞中约O.5%的基因转录可受其影响。此外，醛固酮的部分作用还可由细胞内信号传递系统介导，引起细胞内钙离子、cAMt，和cGMP等改变，快速影响靶细胞的功能。近来在人的单核细胞、猪的肝脏和肾脏等多个部位已发现有醛固酮膜结合位点，亲和系数约为0.1nmol/L，可能介导了醛固酮的快速细胞作用。已有人在猪的肝脏微粒体中分离和克隆出孕酮的膜结合蛋白，这可能是第一个类固醇激素膜受体。

四、盐皮质激素与其他相关疾病的内容

1.盐皮质激素与肾脏病

盐皮质激素（mineralocorticoid，Mc）是调节机体水盐代谢的重要一类激素，在人类中该类激素主要为醛固酮（aldosteronen，Aldo）。目前这类激素早已为人们所熟知，但其作用机制并未完全明了。近年来研究发现，醛固酮与高血压、脏器纤维化等病变密切相关，故有关醛固酮的多方面、多层次研究仍然方兴未艾。现在我们已经知道，不仅醛固酮及其受体的异常可引起某些肾脏病变或高血压，而且醛固酮可作为一个独立的致病因素直接参与肾脏纤维化的过程。

2.盐皮质激素在血压调节中的作用

醛固酮作为盐皮质激素的主要代表，直接参与肾脏调节水盐代谢，维持血压平衡。除了肾脏，皮肤也是调控水盐代谢的重要器官，Titze等[28]发现，皮肤组织间隙钠的增加可使渗透压升高，激活单核吞噬细胞系统，增加皮肤淋巴管数量而促进回流，同时通过单核吞噬细胞中TonEBP/VEGFC信号途径调控细胞外液容量及血压平衡。已有研究证明，皮肤也存在盐皮质激素受体的表达，这为人体水盐平衡机制的研究增加了新方向。心、肾、血管中的盐皮质激素受体通过不同机制调控血压，介导靶器官重构

3.盐皮质激素对胰岛素抵抗的影响

大量研究结果表明，与胰岛素抵抗相关的许多种疾病（如肥胖、高血压）都存在醛固酮水平异常升高，而盐皮质激素在胰岛素抵抗的病理生理学发挥了重要作用。多项研究显示，盐皮质激素受体拮抗剂可以改善胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性，这为预防胰岛素抵抗并发症（如糖尿病和心血管疾病）提供了一种新的治疗方法。然而，应用盐皮质激素受体拮抗剂治疗胰岛素抵抗还需要进一步的大型临床试验研究来支持。